Az apoptózis belső útja - definíció, lefolyás (2023)

Az intracelluláris ingerek, mint például a DNS-károsodás, főként az intrinsic útvonalon keresztül váltják ki az apoptózist. Az intrinsic apoptotikus útvonal, amely konzervált jelátviteli fehérjékből áll, fizikailag kapcsolódik a mitokondriumokhoz, és érzékeny a mitokondriális oxidatív stresszre gerincesekben. Ezt a folyamatot befolyásolják a mitokondriális membránhoz kapcsolódó Bcl család tagjai, beleértve a pro- vagy anti-apoptotikus szabályozó fehérjéket, a Baxot és a Bcl-2 gént.

Mi az?

• Az apoptózis belső útjának elindítói közé tartozik a kemoterápia és/vagy a sugárterápia. Különféle külső és endogén események váltják ki, beleértve a DNS-károsodást, az ischaemiát és az oxidatív stresszt. A sérült sejtek növekedéséhez és eltávolításához is szükséges.
• A pro-apoptotikus jelátvitel funkcionális következménye az intrinsic útvonalon a mitokondriális membrán megsértése és a citokróm c felszabadulása a citoplazmába, ahol komplexet vagy apoptózist képez az apoptotikus proteázt aktiváló 1-es faktorral (APAF1) és az inaktív formával. a kaszpáz. 9.
• Ez a komplex hidrolizálja az adenozin-trifoszfátot, hasítja és aktiválja a kaszpáz-9-et. Az iniciátor kaszpáz-9 ezután hasítja és aktiválja a kaszpáz-3/6/7-et, ami sejtapoptózishoz vezet.
• Ez teljesen eltér azoktól az extracelluláris jelektől, amelyeket gyakran citotoxikus immunsejtek generálnak, és főként külső eszközökkel indukálják az apoptózist.

Az apoptózis intrinsic útvonalának folyamata és szabályozása

• A belső apoptotikus útvonal a kaszpáz-3 közvetlen aktiválásával vagy a bid (BH3-mal kölcsönhatásba lépő doménhalál agonista) hasításával elősegíti az apoptózist, ami mitokondriális diszfunkcióhoz, citokróm c felszabadulásához és a kaszpáz-9 és kaszpáz-3 aktiválásához vezet. Számos szervben a kaszpáz-3 fokozza az apoptotikus tulajdonságokat, például a DNS fragmentációt és a sejthalált.
• A B-sejtes lymphoma 2 (Bcl-2) fehérjecsalád nagy pontossággal szabályozza az intrinsic útvonal aktiválását. Kezdetben a follikuláris limfómában a sejthalálban szerepet játszó gének egyikeként fedezték fel azáltal, hogy aktiválja a pro-apoptotikus vagy anti-apoptotikus apoptózist.
• A fehérjék egy részhalmaza, köztük a Bid, Bad, Bim, Bmf, Puma és Noxa pro-apoptotikus aktivitással rendelkezik, és egy Bcl-2 homológia 3. domént tartalmaz (csak BH3 fehérjék). A másik két fehérjekategória több BH domént tartalmaz.
• Az első alcsoport olyan proapoptotikus fehérjékből áll, mint a Bcl-2-vel rokon protein X (Bax), a Bcl-2 homológ antagonista/gyilkos (Bak) és a Bcl-2 család apoptózis szabályozója (Bok), míg a második alcsoport az anti- fehérjék. - apoptotikus fehérjék, mint a Bcl-2, Bcl-XL és Mcl-1.
• A mitokondriális membránhoz kapcsolódó Bcl család tagjai befolyásolják a mitokondriális útvonalat, beleértve a Bax pro-apoptotikus szabályozó fehérjét és a Bcl-2 anti-apoptotikus szabályozó fehérjét.
• A proapoptotikus vegyszerek indukálják a külső mitokondriális membrán permeabilitását, ami a citokróm c kiáramlását idézi elő, amely megköti az Apaf-1-et és a kaszpáz-9-et a citoszolban, hogy apoptoszóma komplexet képezzen.
• Ez aktiválja az effektor kaszpázokat a kaszpáz-9 stimulálásával. Ezenkívül a mitokondriumok egy Smac/DIABLO néven ismert fehérjét bocsátanak ki a citoszolba. A Smac/DIABLO indirekt módon apoptózist indukál azáltal, hogy gátolja az antiapoptotikus proteinek (IAP) csoportjába tartozó apoptotikus fehérjék inhibitorainak aktivitását.
• Az antiapoptotikus Bcl-2 és Bcl-XL fehérjék blokkolják a citokróm c felszabadulását a mitokondriumokból, míg a proapoptotikus Bax, Bak és Bid fehérjék fokozzák a felszabadulást.
• A citokróm c és a dezoxiadenozin-trifoszfát (dATP) az APAF-1-hez kötődő multimer komplexet képez, amely vonzza és aktiválja a pro-kaszpáz-9-et, egy proteázt, amely elősegíti az apoptózist, és a sejt apoptózisában csúcsosodik ki.
• Ebben a folyamatban a kaszpáz-2, kaszpáz-8, kaszpáz-9 és kaszpáz-10 részt vesznek az apoptózis beindításában.
• A kaszpázok-3, -6 és -7 szerepet játszanak az apoptózisban. A 3. és 7. kaszpázok szabályozzák a DNS-javítás gátlását és elindítják a DNS lebomlását. Ezenkívül a kaszpáz-6 szabályozza a plakk és a citoszkeleton lebomlását.

Az apoptózis belső útja a patofiziológiában

• A kemoterápia és a célzott rákterápiák túlnyomó többsége elpusztítja a rákos sejteket azáltal, hogy olyan halált megelőző jeleket generál, amelyek beindítják a programozott sejthalál belső apoptotikus mechanizmusát.
• Az apoptózis kaszkádba való visszatérés lehetetlensége a mitokondriális külső membrán (MOMP) permeabilizációja; A mitokondriális permeabilizáció apoptoszóma kialakulásához vezet, amely lehetővé teszi a kaszpáz aktiválását, majd aktiválja az apoptotikus sejthalál egyéb jellemzőit.
• A BCL-2 család proapoptotikus és antiapoptotikus molekulái közötti finom egyensúly szabályozza a MOMP aktiválására vonatkozó sejtes döntést.
• A kemoterápiával szembeni rezisztencia (pl. p53 elváltozások) egyik oka az, hogy a rákos sejtek nem képesek apoptózison menni az intrinsic apoptózis útvonal rendellenességei miatt. A kezelés terén elért jelentős előrelépés ellenére számos rákfajta gyógyulási aránya továbbra sem kielégítő.
• A citotoxikus kemoterápia széles körben elterjedt alkalmazása következtében a rák egyes formái ma már kezelhetők, bár nehéz megjósolni az egyes betegek kezeléssel szembeni belső ellenállását.
• A molekulárisan célzott gyógyszerek hulláma azokra a mutációkra összpontosított, amelyek aktiválják a gyógyszercsúcsot, és ezért a kiválasztott betegek alcsoportjaira korlátozódnak.
• A mitokondriális apoptózis intrinsic útvonala a jövőbeli terápiák potenciális célpontja, és sikeres célzása számos rosszindulatú betegség kezelésében megváltoztathatja a terápiás tájat.

Gyakran Ismételt Kérdések

Bibliográfia

• https://www.creative-diagnostics.com/intrinsic-apoptosis-pathway.htm
• https://en.wikipedia.org/wiki/Apoptoza
• https://www.intechopen.com/chapters/38236
• https://www.sinobiological.com/research/signal-transduction/intrinsic-apoptosis
• https://www.researchgate.net/figure/The-extrinsic-and-intrinsic-apoptotic-pathways-The-extrinsic-pathway-is-initiated-by_fig1_320542263
• https://teachmephysiology.com/biochemistry/cell-growth-death/apoptosis/
• https://www.creative-diagnostics.com/intrinsic-apoptosis-pathway.htm
• https://www.semanticscholar.org/paper/The-Intrinsic-Pathway-of-Apoptosis-and-%3A-An-Update-Mokbel-Mokbel/e04558f6f8b82037be2b502992c2a64cc4b43a57
• https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/intrinsic-apoptosis